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流感病毒上的“小尾巴” 或讓通用流感疫苗成真

發布時間：2022-02-13 10:46:09 文章來源：信息新報

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視覺中國供圖

流感病毒的變異不是隨心所欲的，像甲型流感有小變異和大變異兩種，其中造成抗原小變異的抗原漂移，只在原先的基因上發生點突變。而大變異則可以讓整個血凝素蛋白和神經氨酸酶徹底變成別的種類。

陳純琪

湖北大學生命科學學院教授

作為RNA病毒的流感病毒可謂非常“善變”。不過近日傳來一個好消息，美國斯克利普斯研究所、芝加哥大學和西奈山伊坎醫學院的科學家們發現了流感病毒的一個“阿喀琉斯之踵”，這也為他們尋求通用流感疫苗方面的研究帶來了幫助。研究人員在《自然》雜志上報告稱，即便病毒每年都發生變異，但關注病毒長期被忽視部分的抗體(研究人員稱之為錨抗體)，有可能識別出各種各樣的流感毒株。

流感病毒為何如此“善變”

雖然都被稱為感冒，但流感可比普通感冒“破壞力”大多了。感染流感病毒后，患者會突發高熱、咳嗽、頭痛、全身無力、肌肉疼痛等。而且流感很容易引發各種嚴重的并發癥，包括肺炎、中耳炎、心肌炎、腦膜炎等。

據世界衛生組織(WHO)2015年統計的數據，全球每年約有5%―10%的成人和20%―30%的兒童罹患季節性流感，導致全球出現300萬―500萬重癥病例。每年約有25萬―50萬人因流感而死亡。

不過幸運的是，流感可以通過接種疫苗預防。只是流感疫苗不像水痘、白喉等疾病的疫苗一樣，接種一兩次就可以一勞永逸，流感疫苗需要每年接種。其中一個重要原因就是流感病毒發生突變的頻率較高。

“流感病毒是RNA囊膜病毒，可分為甲、乙、丙、丁四型。其中甲型與乙型會在人類中引起較嚴重的疾病，是造成人類疾病的主要病原。”湖北大學生命科學學院教授陳純琪介紹，由于流感病毒的基因組是RNA，因此在復制的過程中其非常容易發生突變。

在流感病毒外殼上的血凝素蛋白與神經氨酸酶，不但是病毒的主要抗原，更與病毒的感染和復制息息相關。

“這兩個蛋白質就像是流感病毒感染細胞時一進一出的兩把鑰匙。”陳純琪解釋說，流感病毒感染細胞時，需要血凝素蛋白與細胞表面受體結合，而當病毒在細胞內完成復制擴增，要去感染更多細胞的時候，則需要神經氨酸酶的作用。

以病毒種類繁多且經常發生變異的甲型流感病毒為例，目前已經被鑒定出來的甲型流感病毒血凝素蛋白有18種，根據發現時間先后編號，分別被命名為H1到H18，而神經氨酸酶有11種，被命名為N1到N11。比如新冠病毒暴發前，讓人類如臨大敵的豬流感H1N1就攜帶了一號血凝素蛋白(H1)和一號神經氨酸酶(N1)。

“流感病毒的變異也不是隨心所欲的，像甲型流感有小變異和大變異兩種，其中造成抗原小變異的抗原漂移，只在原先的基因上發生點突變，產生局部的改變。而大變異則是造成抗原大變異的抗原轉變，這種變異影響范圍大，可以把整個血凝素蛋白和神經氨酸酶徹底換成別的種類，比方說H1換成H3，N1換成N2。”陳純琪說。

血凝素蛋白位于病毒顆粒最外層，又與病毒感染細胞有關，所以人體免疫系統只要能夠產生中和抗體來識別并阻擋血凝素的作用，就能夠有效防止病毒感染。

“然而流感病毒能夠通過抗原變異的過程來改變血凝素蛋白，以此逃脫免疫系統的識別與攻擊，因此，盡管都是H3N2病毒株，也有可能在病毒的基因發生了一些突變之后，出現感染過H3N2病毒株的人再次受到感染的情況。”陳純琪表示，這便是每年反復發生季節性流感的原因。

小變異發生的頻率較高，屬于量變，可引起流感的中、小型流行。抗原大變異發生的頻率較低，大概每隔十幾年才出現一次。但如果發生了抗原轉變導致新亞型出現，或者是較長時間沒有出現的舊亞型再度出現，大部分的人群在這種情況下缺乏相對應的免疫力，就可能會發生流感的大流行。

下季流行流感病毒株需預測

因為流感病毒容易發生變異，所以每一年造成季節性流感的病毒或多或少都有些差異。

現行的流感疫苗涵蓋了H1N1以及H3N2這兩個主要的甲型流感病毒以及一或兩個乙型流感病毒。陳純琪介紹，包含一種乙型流感病毒的稱為三價疫苗，包含兩種乙型流感病毒的稱為四價疫苗。

根據流感病毒的變異，每年接種的流感疫苗都會做出相應的改變。WHO每年都會分析探討如何選用下一季流行的流感疫苗株。

WHO通過分析全球的數據來預測下一季可能流行的流感病毒株；而后將新的病毒株與標準病毒株進行基因重組和馴化，制造出可用于生產的新病毒疫苗株。該疫苗株要帶有變異病毒的外殼蛋白(即血凝素蛋白與神經氨酸酶)來引起人體的抗體保護反應，同時又要保有大部分標準病毒株的基因，如此才能很好地在受精雞胚中擴增；再將疫苗病毒株注射至受精雞胚中以培養擴增，之后收集病毒并進行活化；最后經檢驗合格，制成流感疫苗。

目前各大疫苗制作廠多使用受精雞胚來大量制造流感病毒疫苗。“這種制造流感疫苗的技術穩定成熟，但制作需要使用大量合格的新鮮受精雞胚，對雞蛋嚴重過敏的人不可接種。”陳純琪介紹，整個疫苗制作周期至少20周，如果突發流感疫情可能會供不應求。最關鍵的是如果一開始的預測不準確，便會影響整季的疫苗接種效果。

錨抗體或能識別多種流感病毒

盡管流感病毒很狡猾，但也并非無懈可擊。

“流感病毒靠外殼上的血凝素蛋白來感染人體細胞，而針對血凝素蛋白產生的抗體也是阻擋病毒感染最重要的免疫反應。”陳純琪解釋，血凝素本身是一個長條型的蛋白質，形狀和功能都像一把鑰匙，最前端是負責與細胞受體結合的頭部結構域，接著是一段長柱狀的莖部結構域，最后端則有一個錨釘結構域，如此整個血凝素蛋白才能夠固定在病毒的外殼上。

頭部結構域是人體的中和抗體主要攻擊的部位，但是頭部區也最容易發生突變，變異之后就能夠逃逸人體免疫系統的識別。相對于頭部區，莖部較不容易發生突變，所以針對莖部區所產生的抗體可以對抗多種變異的流感病毒株，這就為設計通用流感病毒疫苗開啟了一個新的思路。

科學家們將不同的頭部區域與H1莖部區融合在一起，做成了嵌合型的血凝素蛋白，然后同樣使用受精雞胚來生產疫苗毒株。前期的臨床試驗已經證實，這種新型的疫苗是安全的，接種之后可以有效引發人體產生對抗病毒的抗體。

在《自然》近期發表的最新研究中，科研人員分析了358個不同的人源單克隆抗體，這些人都接種過傳統或新型通用疫苗，或者是感染過流感病毒，所以體內帶有對抗流感病毒的抗體。

“這些抗體有的可以識別血凝素頭部區，有的可以識別莖部區，而其中有一組是可以識別錨釘部的抗體，作者稱之為錨抗體，這是首次鑒定出的可以識別血凝素蛋白頭部和莖部以外區域的抗體。”陳純琪介紹，科研人員進一步測試這些錨抗體是否可以識別不同的流感病毒，結果發現錨抗體不但能中和多種H1變異病毒，也能中和H2以及H5病毒株。

科研人員更進一步使用小鼠的動物模型證實，這種抗體對三種不同的H1流感病毒株都有保護效果。由此證明，錨抗體具有預防病毒感染的效力。“而這些發現也說明了血凝素的錨釘區，是一個能夠誘發保護性抗體的抗原，所以未來的通用流感疫苗制造應重點考慮將錨釘區納入設計。”陳純琪說。

最后陳純琪表示，開發通用流感疫苗來對抗所有變異毒株，是所有設計流感病毒疫苗科學家共同的目標。理論上，只要在疫苗的成分中包含一個或多個不易變異又能夠引起保護性中和抗體的區域，就能夠達到預防大部分流感病毒的效果。科學家們一直在努力尋找這樣的有效抗原區域，而近期的這篇論文正是證明了這個方向的可行性，并且為設計更加有效的通用流感疫苗提供了一個新的思路。

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